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スタチン一言コラム
メバスタチン(製品化されず)の発見以降、8種類のスタチンが日本および海外の製薬会社から医薬品として販売されている。出典・脚注 1971年、三共 (製薬会社)|三共(現:第一三共)の発酵研究所に所属(当時)していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素はメバロン酸の合成に必要な酵素であり、メバロン酸は菌...

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2007/11/24 日記<スタチン>

スタチン


スタチン(英:Statin)、またはHMG-CoA還元酵素阻害薬は、ヒドロキシメチルグルタリルCoA|HMG-CoA還元酵素の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬物の総称である。1973年に日本の遠藤章らによって最初のスタチンであるメバスタチンが発見されて以来、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されている。近年の大規模臨床試験により、スタチンは脂質異常症|高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。

歴史


発見


1971年、三共 (製薬会社)|三共(現:第一三共)の発酵研究所に所属(当時)していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素はメバロン酸の合成に必要な酵素であり、メバロン酸は菌類の細胞膜・細胞骨格構成成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素を阻害する物質を持つ微生物が存在するのではないかと彼らは考えたのである。1973年、6,000種に及ぶ微生物を検索した結果、遠藤らはアオカビの一種(''Penicillium citrinum'')から最初のHMG-CoA還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した。彼らはメバスタチンの構造やHMG-CoA還元酵素を阻害するメカニズムについて解析すると共に、実際に血中のコレステロール値を低下させることができるかどうか、動物実験による検討を行った。ラット・ハツカネズミ|マウスなどネズミ目|齧歯類では再現性のあるデータを得られなかったものの、ニワトリやイヌ、そしてより人間に近いサルでは血中コレステロール値は20-50%程度低下し、メバスタチンの効果を実証することに成功した

製品化

ヒトの脂質異常症患者や健康なボランティアを対象にした小規模試験においてもメバスタチンの有効性が示され、1979年に日本国内での臨床試験が開始された。しかし、長期高濃度投与実験を行っていたイヌで副作用が発生したことを受け、臨床試験は1年余りで中止となった。一方、メバスタチンの効果に関心を寄せていたアメリカ合衆国|アメリカの大手製薬企業・メルク社は、遠藤からサンプルやデータの提供を受けながら独自に研究開発を進めた結果、コウジカビの一種(''Aspergillus terreus'')から新たなスタチンであるロバスタチンを分離することに成功した。その後の臨床試験で、ロバスタチンは安全性が比較的高く、メバスタチンと同程度のコレステロール低下作用を持つことが示された。1987年、アメリカ食品医薬品局(FDA)から医薬品としての認可を受け、ロバスタチンは製品化された最初のスタチンとなった。スタチンの発見は、高コレステロール血症と関連疾患の予防に大きな進歩をもたらした。高コレステロール血症は(心血管障害・脳血管障害を導く)動脈硬化症の主要なリスク要因の一つと考えられている。「スタチンの発見と開発」における一連の業績により、遠藤は2006年の日本国際賞を授賞した http://www.japanprize.jp/prize/2006/j2_endo.htm 2006年(第22回)日本国際賞受賞者 「治療技術の開発と展開」分野 財団法人国際科学技術財団

作用機序


体内に吸収されたスタチンは、主に肝臓に分布する。スタチンはメバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することで、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。その結果、コレステロール恒常性維持のため肝臓でのLDL受容体発現が上昇し、血液から肝臓へのLDLコレステロールの取り込みが促進される。LDLは一般に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、血管壁にアテロームを形成して動脈硬化症の原因となる。コレステロール生合成の抑制が持続することにより、血液中へのVLDL(主にコレステロールとトリアシルグリセロール|トリグリセリドからなるリポ蛋白)分泌も低下するため、血漿トリグリセリド値も低下する。

副作用


スタチンの投与によってみられる副作用には、腹痛・発疹・倦怠感などのほかに、重篤なものとして横紋筋融解症・ミオパシー・肝機能障害・血小板減少などがある。このうち横紋筋融解症は急激な腎障害を伴うことがあるため、投与時にはクレアチンキナーゼやミオグロビンなど筋原酵素の動態に注意を払う必要がある。また、脂質降下薬の一種であるフィブラート系薬剤とスタチンを併用すると、横紋筋融解症の発生リスクが高まることが知られており、これら2剤の併用は原則禁忌とされている。2001年にはセリバスタチンとゲムフィブロジル製剤を併用した症例で高頻度に横紋筋融解症が発生することが報告され、セリバスタチン製剤の自主回収が行われた

適応症


  • 高コレステロール血症
  • 家族性高コレステロール血症

    一覧


    メバスタチン(製品化されず)の発見以降、8種類のスタチンが日本および海外の製薬会社から医薬品として販売されている。

    出典・脚注


    関連項目


  • コレステロール
  • メバロン酸経路
  • 脂質降下薬


    Quotation:Wikipedia - Article - History  License:GFDL

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